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Couplage en liquide ionique pour l’accès à des molécules macrocycliques d’intérêt biologique

PHC : Utique
Codes du projet : 14G1209 -- Campus N° 30618SL
Domaine : Chimie
Intitulé : Couplage en liquide ionique pour l’accès à des molécules macrocycliques d’intérêt biologique
Porteur(s) : GUILLEN Frédéric Mme MZID-BEN AYED Taïcir
Date de début : 01/01/2014
Date de fin : 31/12/2016

De nombreux peptides naturels présentent une structure macrocyclique comprenant une liaison biaryl ou biarylether. Outre uneactivité biologique interessante, ces molécules présentent également des difficultés synthétiques dues à la présence de cesmacrocycles tendus de type cyclophane, ce qui en fait des cibles synthétiques idéale pour l’étude de méthode de couplage C-C(pour l’obtention du motif biaryle), C-O (pour l’obtention du motif biarylether) et de couplage peptidique, chacune de ces troisméthode pouvant être envisagée pour la macrocyclisation.Parmi les nombreuses structures de type cyclophanes qui peuvent être rencontrées dans des produits naturels, on peut noterdans un grand nombre de cas la présence d’un motif biarylether isodityrosyne (à deux ou trois acides aminés), et/ou la présenced’un motif biaryl de type o,o’-biphenol impliquant des résidus tyrosine et/ou hydroxyphénylglycine.Si la stratégie impliquant le couplage peptidique peut donner des résultats satisfaisant dans la formations de cyclophanes à liaisondiarylether comportant acides aminés (cycles à 17 chaînons), elle ne fonctionne plus dès lors que les macrocycles sont plustendus, comme dans les composés à liaison biaryl (cycle à 14 chainons) ou biarylether comprenant deux acides aminés (cycle à15 chaînons). La fermeture du macrocycle ne peut alors s’effectuer que par une réaction de couplage entre les deux noyauxaromatiques à partir du peptide linéaire préformé.Bien qu’efficaces, les méthodes employée à ce jour pour la synthèse de ces structures souffrent de plusieurs limitations. Lapremière d’entre elle est la nécessité, dans la plupart des cas, d’introduire sur l’un ou les deux noyaux aromatiques d’un ouplusieurs substituant nécessaire à la réaction de couplage employé (halogène, acide boronique, groupement nitro…). Malgré cela,les rendements de la réaction de macrocyclisation restent dans la plupart des cas assez moyen. De plus certaines structures,comme le motif bicyclique du RP-66453, n’ont pu être obtenues sous la forme du disatéréoisomère naturel.

Objectifs

Mettre au point de nouvelles méthodes de synthèse permettant un accès efficace à cesstructures, de préférence en limitant au maximum l’introduction de fonctionnalisation chimiques destinées à promouvoir la réactionde macrocyclisation. Pour ce faire, nous envisageons à la fois d’employer des méthodes de couplage par activation C-Hpermettant d’éviter la fonctionnalisation préalable des partenaires de couplage, et d’effectuer les étapes clés de la synthèse enmilieu liquide ionique.En effet les liquides ioniques permettent à la fois de faciliter les réactions métallocatalysées (en stabilisant certaines espècescatalytiques) et sont d’excellents solvants pour réactions de couplage peptidiques, en particulier dans des cas difficiles comme parexemple avec des acides aminés encombrés. La viscosité élevée des liquides ionique permet de réduire la diffusivité des solutés,ce qui devrait favoriser les réactions de macrocyclisation. De plus, dans le contexte du développement de méthodes durables enchimie, les liquides ioniques permettent de faciliter le recyclage des catalyseurs onéreux et limitent l’emploi de composésorganiques volatiles.Les conditions mises au point seront ensuite appliquées à la synthèse du composé K-13, un inhibiteur de l’enzyme de conversionde l’angiotensine I qui contient un macrocycle isodityrosine tripeptidique, et à la synthèse du composé RP-66453, un métabolitesecondaire isolé de la lignée A 9738 d’Actinomycetes qui se lie très sélectivement au récepteur de la neurotensin du cochon d’inde et qui comporte à la fois un macrocycle isodityrosine et un macrocycle o,o’-biphenol.

Résultats

Les réactions de couplage peptidique seront réalisé au laboratoire de Chimie des Matériaux et de l’Environnement (UR 11 ES 25,INSAT, Tunis), et les réactions de couplage métallocatalysées seront étudiées au LSPCMIB (UMR-CNRS 5068, UPS, Toulouse).La première année sera principalement consacrée à la préparation des précurseurs de macrocyclisation, la deuxième année àl’étude de la macrocyclisation sur des composés modèles, et la troisième année à l’étude de la synthèse des deux composésd’intérêt biologique K-19 et RP-66453.

Informations supplémentaires

NR

Université Paul Sabatier

Partenaire français
Toulouse
http://www.univ-tlse3.fr/

Laboratoire(s) ou unité(s) de recherche
Synthèse et Physico-Chimie de Molécules d'IntérêtBiologique SPCMIB


Responsable(s)
Frédéric GUILLEN - Laboratoire SPCMIB - Toulouse - Tél : 0561556806 - Email : spcmib@chimie.ups-tlse.fr

INSAT – Université de Carthage

Partenaire tunisien
Tunis
http://www.insat.rnu.tn/Fr/accueil_46_34

Laboratoire(s) ou unité(s) de recherche
Chimie des Matériaux et de l’EnvironnementUR11ES25


Responsable(s)
Taïcir MZID-BEN AYED - Laboratoire CME - Tunis - Tél : 0021671703928 - Email : taicir.benayed@insat.rnu.tn

Synthèse de macrolactames à liaison aryl-aryl ou biarylether en milieu liquide ionique. Application à la synthèse de produits naturels.

Cotutelle - These - En cours
Par : Khouloud JEBRI
Début de thèse : 01/01/2014
Présenté le : 01/01/2018
A : En cours
Co-directeurs :
  • GUILLEN Frédéric
  • UPS, Toulouse
  • BEN AYED Taïcir
  • Université de Carthage, Tunis

    Conférences et séminaires

    NR

    Congrès Scientifique
    JCO
    A : Hammamet, Tunisie
    Du : 12/09/2014
    Au : 14/09/2014
    Participants :
    NR

    NR

    Congrès Scientifique
    EFMC-ISMC 2014
    A : Lisbonne, Portugal
    Du : 07/09/2014
    Au : 11/09/2014
    Participants :
    PLAQUEVENT Jean-Christophe, JEBRI K., GALY N., GUILLEN Frédéric, BEN AYED Taïcir, BALTAS Michel.

    Appel à projet 2017

    L'appel à projet 2017 pour le PHC Utique est ouvert sur le site de Campus France du 16 février au 18 avril 2016

    PHC 01