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Connexion RIP140 et voie Wnt/Beta-caténine : Identification de marqueurs dans les cancers gastro-intestinaux

PHC : Utique
Codes du projet : 16G0805 -- Campus N° 34902ZF
Domaine : Biologie, médecine, santé
Intitulé : Connexion RIP140 et voie Wnt/Beta-caténine : Identification de marqueurs dans les cancers gastro-intestinaux
Porteur(s) : CAVAILLÈS Vincent, GARGOURI Raja
Date de début : 01/01/2016
Date de fin : 31/12/2018

Contexte général du projet

Les cancers gastro-intestinaux
Les cancers gastro-intestinaux, en particulier le cancer colorectal et le cancer gastrique, représentent une grande proportion des affections malignes humaines. Ce sont des pathologies qui sont agressives avec des taux de mortalité élevée dans le monde. Le cancer colorectal Avec plus de 1 million de nouveaux cas diagnostiqués chaque année, le cancer colorectal est le 3ème cancer le plus fréquent dans le monde. Près de 60% des cas surviennent dans les pays industrialisés et l’incidence est particulièrement élevée en France avec plus de 40000 nouveaux cas par an (environ quatre hommes sur 100 et trois femmes sur 100 développeront un cancer colorectal avant l'âge de 75 ans). Le cancer colorectal, dont la fréquence semble être en augmentation, représente également la deuxième cause de décès par cancer en France avec plus de 17 500 décès estimés en 2012 (survie nette à 5 ans de près de 60%). Il existe différents facteurs de risques tels que l’âge (près de 85 % des cas survenant après 65 ans), le mode de vie, les maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn et recto-colite hémorragique) et certaines formes héréditaires telles que la polypose recto-colique familiale (FAP) ou le syndrome de Lynch (ou cancer héréditaire du côlon sans polypose - HNPCC).
Le cancer gastrique Avec environ 6500 nouveaux cas par an en France, le cancer de l’estomac touche plus souvent les personnes âgées de plus de 65 ans et est plus fréquent chez les hommes (environ 65 % des cas). C’est un cancer de pronostic intermédiaire. La survie relative à 5 ans est de 59 % pour les formes localisées mais seulement de 2 % pour les formes métastatiques. Le cancer proximal a un pronostic moins bon que le cancer distal. Le nombre total annuel de décès estimé est d’environ 4000 en France. L’adénocarcinome est la forme histologique la plus fréquente touchant plus de 90 % des patients. Les autres tumeurs gastriques comprennent des tumeurs stromales, des tumeurs endocrines ou des lymphomes. Les principaux facteurs de risque reconnus sont la gastrite chronique principalement secondaire à l’infection par Helicobacter pylori et des facteurs exogènes (tabagisme, alimentation). Il existe également des histoires familiales de cancer gastrique (prédisposition familiale évoquée dans 10 – 30 % des cas) et des facteurs héréditaires (1 – 3 % des cas qui touchent le plus souvent le sujet jeune) tels que syndrome de Lynch ou le cancer gastrique diffus héréditaire lié à une mutation du gène codant pour la protéine E-cadhérine. Le modèle généralement accepté pour l’adénocarcinome gastrique décrit une progression de la gastrite chronique vers la métaplasie intestinale avant la transformation éventuelle en adénocarcinome. Les stratégies thérapeutiques sont définies en fonction du stade de la tumeur : chirurgie seule ou avec chimiothérapie associant différentes molécules telles que le cisplatine ou le 5-FU.

Altérations génétiques et épigénétiques dans la cancérogenèse gastro-intestinale Les cancers gastro-intestinaux sont souvent associés à des altérations épigénétiques qui affectent l’expression des gènes sans modifier les séquences d’ADN et sont impliquées dans la transformation des cellules épithéliales normales en cellules cancéreuses. Une des modifications épigénétiques la mieux caractérisée est la méthylation de l’ADN qui correspond à l’addition covalente par des DNA méthyltransférases (DNMTs) d'un groupe méthyle sur les cytosines dans des dinucléotides CG (Wong et al., 2007). La pathogenèse des cancers colorectaux et gastriques implique également la dérégulation de voies de signalisation cellulaires en relation directe ou indirecte avec l'activation de proto-oncogènes ou l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeur. La voie de signalisation Wnt canonique joue un rôle très important dans la tumorigenèse intestinale. L’activation de cette voie de signalisation conduit à la stabilisation de la protéine ?-caténine qui subit une translocation nucléaire conduisant à l’activation de gènes cibles. La perte de la fonction du gène APC (mutations et/ou une perte d'hétérozygotie) est retrouvée dans plus de 85% des cas de cancers du côlon et l'activation de la voie Wnt/?-caténine est observée dans environ 30% des cas de cancers gastriques. La protéine p53 est un facteur de transcription qui régule l’expression de nombreux gènes impliqués dans la réparation d'ADN en réponse à des dommages à l'ADN, l’arrêt du cycle cellulaire, l’apoptose ou la sénescence. Ce gène suppresseur de tumeur est un des gènes les plus fréquemment muté dans de très nombreux types de cancer humain et est également fortement impliqué dans les cancers gastro-intestinaux (Vousden and Lane, 2007).

Le facteur de transcription RIP140 Le laboratoire Signalisation Hormonale et Cancer (SHeC – IRCM INSERM U896 de Montpellier) étudie différents facteurs de transcription et leurs rôles dans le développement tumoral. Récemment, le laboratoire a obtenu des données extrêmement intéressantes démontrant que RIP140 agissait comme un modulateur important de l’homéostasie et de la tumorigenèse de
l’épithélium intestinal (Lapierre et al., 2014). En utilisant deux modèles murins transgéniques dans lesquels l'expression de RIP140 a été modifiée (souris RIPKO invalidées pour le gène RIP140 et souris RIPTg qui surexpriment de manière constitutive la protéine RIP140), il a été montré que RIP140 inhibait la prolifération ainsi que l’apoptose dans l’épithélium intestinal murin. De plus, les résultats mettent en évidence un contrôle négatif de RIP140 sur l’activation de la voie Wnt/?-caténine, signalisation essentielle pour la prolifération des cellules souches dans l’épithélium intestinal (Klaus and Birchmeier, 2008). Cette régulation implique l'induction de la transcription du gène suppresseur de tumeur APC, qui fait partie du complexe de dégradation de la ?- caténine, suite à un recrutement de la région proximale de sa séquence promotrice. De plus, après avoir généré des cellules HCT116 de cancer colorectal surexprimant RIP140, il a été montré que RIP140 affecte le cycle cellulaire avec une augmentation de la proportion des cellules en phase G1 associée à une baisse du nombre de cellules en phase S. En outre, des xénogreffes de ces cellules en sous-cutané chez des souris athymiques ont permis de mettre en évidence une diminution significative de la croissance tumorale des cellules surexprimant la protéine RIP140 par rapport aux cellules contrôles. Enfin, l’analyse de l’expression de RIP140, au niveau ARNm par puce Affymetrix ou au niveau protéique par immunohistochimie, a démontré que l’expression de RIP140 diminue au cours de la tumorigenèse colique et est associée à une meilleure survie des patients. En effet, une baisse significative de l’expression de RIP140 est observée dans des biopsies de côlon tumoral de patients par rapport au tissu sain adjacent. En outre, les patients ayant de hauts niveaux d’expression de RIP140 présentent un meilleur pronostic de survie globale et sans progression que les patients ayant un faible taux d'ARNm RIP140. Ces résultats précliniques sont confortés par des données établissant que la perte d'un allèle de RIP140 dans les souris APC?14/+ diminue de manière significative la survie globale des animaux. L’ensemble de ces données expérimentales et précliniques indique un rôle primordial de RIP140 dans le processus de cancérogenèse colorectale.

Objectifs

Objectifs scientifiques

Sur la base de ces résultats suggérant un rôle clé de RIP140 dans le cancer du côlon, ce projet de recherche de thèse en cotutelle vise à:
(1) valider la diminution d’expression du gène RIP140 au cours de la cancérogenèse gastro-intestinale chez les patients Tunisiens
(2) décrypter certains des mécanismes impliqués dans le contrôle de l’expression de ce gène dans les cancers colorectaux et gastriques
(3) préciser les interrelations entre RIP140 et les voies de signalisation Wnt et p53 dans les cellules épithéliales digestives La réalisation de ce programme de recherche permettra de mieux comprendre les mécanismes qui contrôlent son expression dans les cellules cancéreuses de l’épithélium de l’estomac et du côlon et de préciser l’intérêt éventuel du gène RIP140 comme marqueur de la pathologie tumorale gastro-intestinale. L’identification de marqueurs de pronostic et de diagnostic des cancers digestifs, notamment suite au décryptage des voies de signalisation WNT et p53, représente un autre objectif de ce travail de thèse. En effet, Mouna Triki aura l’opportunité d’analyser des tumeurs de patients tunisiens atteints de cancers colorectaux et gastriques et précisera l’intérêt éventuel de différents gènes comme marqueur de la pathologie tumorale gastro-intestinale ce qui pourrait être utile pour les cliniciens afin de leur permettre une meilleure prise en charge des patients.

Résultats

Année 2015

Recherche

France : Décryptage de la régulation du gène RIP140 au niveau transcriptionnel

Tunisie : Mesure de l’expression du gène RIP140 dans les biopsies de cancers digestifs par immunohistochimie et corrélation avec les paramètres clinico-pathologiques

Formation
Thèse cotutelle MounaTriki

Valorisation et Transfert Technologique
Participation de MounaTriki aux journées CBS2 et JeT à Montpellier

Année 2016

Recherche

France : Effet de RIP140 sur les voies Wnt et p53 dans les cellules de cancers digestifs

Tunisie : Etude de la méthylation du promoteur du gène RIP140, effet sur l’expression dans les tissus tumoraux

Formation
Thèse cotutelle MounaTriki

Valorisation et Transfert Technologique
Participation de Mouna Triki à un meeting scientifique en Tunisie ou en France

Année 2017

Recherche

France : Effet de RIP140 sur la voie p53 dans les cellules de cancers digestifs

Tunisie : Etude de l’effet de RIP140 sur la voie p53 dans la levure S.cerevisiae

Formation
Soutenance thèse cotutelle MounaTriki

Valorisation et Transfert Technologique
Rédaction d’un ou plusieurs articles scientifiques
Retombées espérées en santé publique:
Nous pensons que du fait de sa fonction de suppresseur de tumeur, RIP140 pourrait constituer un marqueur potentiel dans les cancers gastro-intestinaux et notre projet a pour objectif de le valider. L’analyse de l’expression de RIP140 dans les tumeurs colorectales sporadiques de patients Tunisiens et l’évaluation de la relevance clinico-pathologique et pronostique de ce gène pourra permettre d’identifier et de valider un nouveau biomarqueur pour le diagnostic, le traitement ou le suivi des patients présentant ce type de pathologie. A terme, ce projet permettra donc d’améliorer la prise en charge des malades par les cliniciens et d’augmenter ainsi les chances de survie sans rechute. En outre, ce projet aura également des retombées sur le plan fondamental, en contribuant à une meilleure caractérisation moléculaire des interrelation de la voie de signalisation wnt/beta-caténine qui est une voie oncogénique majeur dans la pathologie tumorale gastro-intestinale.

Informations supplémentaires

INSERM

Partenaire français
Paris
http://www.ircm.fr

Laboratoire(s) ou unité(s) de recherche
UMR 1194


Responsable(s)
Vincent CAVAILLES - IRCM - Montpellier - Tél :0467612405 - Email :vincent.cavailles@inserm.fr

Ecole Nationale d'Ingénieurs de Sfax

Partenaire tunisien
Sfax
http://www.enis.rnu.tn/

Laboratoire(s) ou unité(s) de recherche
Centre de biotechnologie de Sfax (CBS)


Responsable(s)
Raja MOKDAD-GARGOURI - CBS - Sfax - Tél :74871816 - Email :raja.gargouri@cbs.rnrt.tn

CRLC Val d'Aurelle ICM

Partenaire français
Montpellier
http://www.icm.unicancer.fr/fr

Laboratoire(s) ou unité(s) de recherche
Unité de recherche de transfert (URT)


Responsable(s)
Evelyne CRAPEZ - URT - Montpellier - Tél :0467613048